Mangel an saurer lysosomaler Lipase

Beschreibung

Die saure lysosomale Lipase (LAL) - wie der Name schon sagt - befindet sich in den Lysosomen und ist ein Enzym, das die Abspaltung von Fettsäuren aus Triglyceriden und Cholesterinestern katalysiert. Das Gen LIPA ist für die Codierung des LAL-Proteins verantwortlich und befindet sich auf dem langen Arm des Chromosoms 10 (10q23.31). Mutationen in diesem Gen führen zu einem Mangel an saurer lysosomaler Lipase, was zur Ablagerung von Cholesterinestern und Triglyceriden in Leber- oder Milzzellen führt. Über 40 verschiedene Mutationen, die für diesen Zustand verantwortlich sind, wurden beschrieben. Ein Mangel an LAL beeinträchtigt die Funktionen der Lysosomen und führt letztendlich dazu, dass sie die Fähigkeit zur ordnungsgemäßen Regulation des Lipidstoffwechsels verlieren.

Der Mangel an saurer lysosomaler Lipase gehört zu den monogenen Stoffwechselkrankheiten und wird autosomal rezessiv vererbt.

Es gibt zwei Grade des LAL-Mangels und damit zwei unterschiedliche Phänotypen:

• Wolman-Krankheit (früher Typ) - tritt im Säuglingsalter auf und verläuft sehr schwerwiegend, was auf einen tiefen Mangel an saurer lysosomaler Lipase oder vollständiges Fehlen der enzymatischen Aktivität zurückzuführen ist;
• Cholesterinester-Speicherkrankheit (später Typ) - Es bleibt eine Restaktivität des Enzyms erhalten und tritt normalerweise bei älteren Kindern und Erwachsenen auf.

Symptome des Mangels an saurer lysosomaler Lipase

Bei der frühen Form, der Wolman-Krankheit, treten die Krankheitssymptome bereits in den ersten Lebensmonaten des Neugeborenen auf. Dazu gehören: starkes Erbrechen, Vergrößerung von Leber und Milz, Anämie, Darmblähungen, fettiger Durchfall, gehemmtes Wachstum. Zusätzlich zeigen die Patienten Nebennierenverkalkungen, Gerinnungsstörungen, Cholestase, hohe Transaminase-Aktivität und erhöhte Triglyceridspiegel.

Die Cholesterinester-Speicherkrankheit (spätere Form) verläuft milder. Bei den Betroffenen treten Hepatomegalie und Splenomegalie auf, die häufig erst bei erwachsenen Patienten von Fachleuten erkannt werden.

Es ist auch möglich, dass der Patient neben den Beschwerden durch die Vergrößerung von Leber und Milz keine weiteren Beschwerden verspürt. Dies bedeutet jedoch nicht eindeutig, dass der Mangel an saurer lysosomaler Lipase keinen Einfluss auf die Gesundheit des Patienten hat, sondern verzögert die diagnostischen Prozesse und die Einleitung der Behandlung.

Begleitende Störungen des Lipidstoffwechsels bei der Krankheit tragen zu erheblichen Atherosklerose-Veränderungen und kardiovaskulären Komplikationen bei, die bereits in jungen Jahren auftreten können. Leberverfettung und erhöhte Cholesterinspiegel führen dazu, dass der Mangel an saurer lysosomaler Lipase klinisch ähnlich wie eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung aussieht.

Diagnose der Krankheit

Die Diagnostik beginnt in der Regel, wenn beim Patienten eine Dyslipidämie, Splenomegalie und Hepatomegalie sowie erhöhte Transaminasen festgestellt werden. Dann werden Tests auf LAL-D durchgeführt, wie die Untersuchung der Aktivität der sauren lysosomalen Lipase in weißen Blutkörperchen oder Hautfibroblasten. Ein weiterer Hinweis für eine fortgesetzte Diagnostik kann auch ein erhöhter Chitotriosidase-Spiegel sein.

Die Diagnose von LAL-D wird auch mit Hilfe der Trockenblutmethode durchgeführt. Aufgrund der Möglichkeit von falsch positiven Ergebnissen und in allen zweifelhaften Fällen ist eine molekulare Analyse (Bestimmung aus weißen Blutkörperchen oder Fibroblasten) erforderlich. Die Dünnschichtchromatographie von Leberlipiden ist ebenfalls eine Methode zur Feststellung eines Mangels an saurer lysosomaler Lipase (LAL).

Wie wird der Mangel an saurer lysosomaler Lipase behandelt?

Ein Mangel an saurer lysosomaler Lipase ist eine chronische Erkrankung mit fortschreitendem Verlauf. Glücklicherweise gibt es eine verfügbare Behandlung, die es ermöglicht, diese multifaktorielle Krankheit effektiv zu managen.

Die kausale Behandlung bei einem Mangel an saurer lysosomaler Lipase ist die enzymatische Ersatztherapie. Im Jahr 2015 wurde in Europa die Enzymtherapie mit Sebelipase-Alpha (Sebalizapa-Alpha) zugelassen.

Je nach Fortschreiten der Krankheit wird das Enzym entweder in Form von wöchentlichen intravenösen Infusionen oder in zweiwöchigen Abständen verabreicht. Die enzymatische Ersatztherapie ermöglicht die Normalisierung der Transaminaseaktivität und die Wiederherstellung des Lipidgleichgewichts.

Dies ist die einzige Form der kausalen Behandlung. Es ist auch bekannt, dass die Behandlung mit Statinen bei einem Mangel an saurer lysosomaler Lipase keine Ergebnisse bringt.

Zusätzlich werden unterstützende Therapien eingesetzt, wie beispielsweise Ernährungstherapie, um Unterernährung oder eine Verschlechterung der Leberzirrhose zu verhindern; Steroidgabe - bei Nebenniereninsuffizienz und Lebertransplantation, wenn es bereits zu einem Organversagen kommt.

Häufigkeit des Mangels an saurer lysosomaler Lipase

Ein Mangel an saurer lysosomaler Lipase zählt zu den seltenen Krankheiten. Die Häufigkeit variiert je nach ethnischer Herkunft und geografischer Region. Schätzungsweise tritt sie bei 1:40.000 bis 1:300.000 Personen auf. Einige Quellen unterscheiden die Häufigkeit des Auftretens der frühzeitigen Form der Erkrankung, der Wolman-Krankheit (1:350.000 Personen), von der späten Form (1:50.000 Fälle).

Jedoch können, ähnlich wie bei vielen anderen seltenen Erkrankungen, diese Statistiken unterschätzt sein, aufgrund diagnostischer Schwierigkeiten. Etwa 15-17% der Personen mit der Diagnose der Krankheit sind über 15 Jahre alt.

Mangel an saurer lysosomaler Lipase - Prognose

Die Wolman-Krankheit ist mit einem akuten und frühen Beginn verbunden. Der Organabbau schreitet sehr schnell voran und führt oft zum Tod im Säuglingsalter (oft vor dem 6. Lebensmonat).

Für die Cholesterinester-Speicherkrankheit, die im ersten, zweiten und sogar späteren Lebensjahrzehnten beginnen kann, sind die Prognosen der Patienten trotz des milderen Verlaufs der Krankheit immer noch schlecht.